Câncer de bexiga: um tumor heterogêneo

Heterogeneidade dos tumores é um dos obstáculos na abordagem clínica do carcinoma urotelial. Estudos genéticos podem viabilizar tratamento personalizado

O câncer de bexiga é uma neoplasia de difícil tratamento, que registra recaídas frequentes e falhas no tratamento da maioria dos pacientes, devido a metástases e à resistência das células tumorais à quimioterapia. Trata-se de uma doença grave, que ocupa a nona posição entre os cânceres sistêmicos de maior incidência no mundo e ameaça a vida dos pacientes, principalmente quando invade o músculo, o que ocorre em um terço dos casos (1).

Novas evidências apontam que a heterogeneidade do tumor urotelial é outro fator que desempenha um importante papel no quadro de resistência às atuais abordagens clínicas. Esse tipo de tumor conta com um alto grau de heterogeneidade mutacional e elevada freqüência de mutações somáticas em comparação com outros tumores sólidos, o que pode resultar em uma carga aumentada de neoantígenos. Essa diversidade se estende praticamente a todas as propriedades passíveis de mensuração das células cancerosas, o que representa um grande obstáculo na terapia do câncer de bexiga, complicando as tentativas de obter perfis moleculares capazes de otimizar o tratamento de cânceres que abrigam vários subclones do tumor (2).

As primeiras menções à heterogeneidade dos tumores datam de 1957, quando Foulds introduziu a ideia de que, uma vez iniciada uma neoplasia, suas características não permanecem fixas para todo o tempo de evolução -- diferentes aspectos do tumor podem progredir de forma independente entre si. Originários de uma composição monoclonal, os tumores propagam-se pela multiplicação de subclones com genomas distintos, que podem apresentar diferenças em uma série de aspectos, tais como morfologia, cariótipo, capacidade de produzir metástase, sensibilidade a drogas citotóxicas, expressão de antígenos, imunogenicidade e reação imune do hospedeiro. (1).

Avanços

Avanços da biotecnologia e o sequenciamento do genoma humano tornaram possíveis a investigação e quantificação da evolução dos clones, assim como da diversidade intratumoral do câncer. Estudos mostram que a diversidade dos genes se configura nos estágios iniciais da neoplasia e que novas variantes genéticas persistem durante a progressão do tumor, o que resulta em uma evolução contínua, paralela e até convergente entre diferentes metástases. A mediação da heterogeneidade mutacional ocorre por muitas vias, que incluem famílias específicas de enzimas do polipéptido catalítico e aspectos epigenéticos, como a exposição ao tabagismo. As configurações mutacional do tumor de bexiga, incluindo mutações específicas em genes drivers, afetam a sua agressividade e resposta aos tratamentos (2).

Essas descobertas apontam novos caminhos para a abordagem clínica do câncer de bexiga. A próxima geração de terapias deverá ser personalizada, utilizando como base mutações passíveis de segmentação, específicas para cada paciente, em tumores individuais. Para desenvolver essas estratégias de tratamento, são necessários ensaios para mensurar a heterogeneidade intratumoral em carcinomas uroteliais (3).

Referências

  • 1 Chen C et al. Bladder Tumor Heterogeneity: The Impact on Clinical Treatment. Disponível em https://www.karger.com/Article/FullText/370165
  • 2 Alexander AP et al. The evolving genomic landscape of urothelial carcinoma. Disponível em https://www.nature.com/articles/nrurol.2017.11
  • 3 Patsch K et al. Bladder cancer tumor heterogeneity: development of a system-level mutation assay. Disponível em http://cancerres.aacrjournals.org/content/77/13_Supplement/3934